- Université Claude Bernard Lyon 1, Research on Healthcare Performance (RESHAPE), Inserm U1290
- Breast Cancer Translational Research Laboratory, Institut Jules Bordet, Brussels, Belgique.
- Université Libre de Bruxelles, Bruxelles, Belgique
Thème : Sciences Médicales, Oncologie
Titre de la thèse : Caractérisation moléculaire de l'hétérogénéité intra-tumorale et du microenvironnement des carcinomes ovarien séreux de haut grade et des cancers du sein mutés BRCA1/2 par la transcriptomique spatiale
Année d'inscription : 2022
Co-directeurs : Prof Isabelle Ray-Coquard, Prof Christos Sotiriou
Résumé de la thèse :
Le cancer séreux ovarien de haut grade (CSOHG) et le cancer du sein partagent des caractéristiques cliniques et moléculaires, telles que les mutations des gènes BRCA1/2, la sensibilité aux sels de platine et aux inhibiteurs de PARP (PARPi). L’hétérogénéité intra-tumorale entraine une résistance aux traitements, cependant la majorité des techniques permettant l’analyse moléculaire des tumeurs ignorent leur organisation spatiale. Notre objectif est d'interroger l’hétérogénéité intra-tumorale incluant le microenvironnement tumoral des CSOHG et des cancers du sein mutés BRCA1/2 par la transcriptomique et protéomique spatiales, et d'évaluer leur impact sur la réponse aux traitements incluant les PARPi et les sels de platines avec ou sans immunothérapie. L’intégration de ces données permettra de caractériser l’expression des gènes, la clonalité, le microenvironnement tumoral et l’interaction entre les différents types cellulaires. Trois cohortes seront utilisées : 2 cohortes de CSOHG incluant 1) des échantillons de l’étude PAOLA-1 évaluant le bevacizumab avec ou sans olaparib en maintenance après une première ligne de traitement par chimiothérapie à base de platine, 2) de l’étude NEOPEMBROV évaluant l'ajout du pembrolizumab en péri-opératoire en première ligne thérapeutique. Une cohorte de 20 échantillons de patientes traitées par PARPi pour un cancer du sein BRCA1/2 muté en situation métastatique a été sélectionnée. La transcriptomique spatiale permettra d’interroger l’architecture clonale et l’hétérogénéité intra-tumorale incluant le microenvironnement tumoral qui caractérisent les CSOHG et les cancers du sein, permettant de comprendre les mécanismes de résistance aux traitements. La comparaison des tumeurs du sein et ovariennes mutées BRCA1/2 permettra d’identifier les mécanismes biologiques et les interactions entre les différents types cellulaires, afin d’étendre l’utilisation des PARPi et de trouver de nouvelles combinaisons thérapeutiques.
Récemment diplômée en tant qu’oncologue médicale, Laetitia Collet a réalisé un internat d’oncologie médicale aux Hospices Civils de Lyon. Elle a eu l’opportunité de se former aux tumeurs gynécologiques, en particulier aux cancers de l’ovaire, auprès du Professeur Ray-Coquard, dans son unité de recherche clinique au Centre Léon Bérard à Lyon. En parallèle, sa thèse de médecine, sous la direction du Professeur Benoît You, avait pour but d’ étudier les relations entre les propriétés pharmacocinétiques et les toxicités hématologiques du niraparib dans le cancer de l’ovaire dans le cadre de l’essai clinique NIRAPK (NCT04861181). Elle a ainsi mis à profit son internat pour se spécialiser en gynéco-oncologie et se familiariser à la recherche académique.
Dans le but de pouvoir poursuivre une carrière de médecin-chercheur, elle a également réalisé un Master 2 en Sciences Médicale intitulé « Des approches omiques à la médecine personnalisée » à l’Université Claude Bernard Lyon 1, au cours duquel elle a pu se former à la biologie moléculaire et à l’analyse bio-informatique des données scientifiques. Dans ce contexte elle a eu l’opportunité de travailler au laboratoire de recherche translationnelle en cancérologie mammaire à l’Institut Jules Bordet où elle s'est formée à la technologie de transcriptomique spatiale en participant à un projet de recherche intitulé « Caractérisation de l’hétérogénéité intra-tumorale et du microenvironnement tumoral dans le cancer du sein lobulaire invasif via la transcriptomique spatiale ». Les données de ce travail ont fait l’objet de plusieurs présentations à des congrès internationaux tel que le congrès « San Antonio Breast Cancer Symposium », et un article va très prochainement être publié.
Ainsi, dans le but de poursuivre une carrière hospitalo-universitaire et une activité de médecin-chercheur, elle a débuté une thèse de sciences dont l’objectif est de caractériser l’hétérogénéité intra-tumoral et le microenvironnement tumoral dans le cancer séreux ovarien de haut grade et le cancer du sein muté BRCA1/2 via la transcriptomique spatiale. Cette thèse réalisée en cotutelle lui permettra d’enrichir ses connaissances en recherches translationnelles et en gynéco-oncologie, ainsi que d’apprendre à mener un projet de recherche. Les données préliminaires vont faire l’objet de futures publications. De plus, ce travail permet aussi d’initier une collaboration internationale et d’associer les domaines d’expertises de deux laboratoires.
1. Efficacy of second-line chemotherapy or immune checkpoint inhibitors for patients with a prolonged objective response (≥ 6 months) after first-line therapy for recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a retrospective study. Vienne A, Collet L, Chevalier T, Borel C, Tardy M, Huguet F, Richard S, Salas S, Saada-Bouzid E, Fayette J, Daste A. BMC Cancer. 2023, PMID: 37452287
2. Predictive Biomarkers for Response to Immunotherapy in Triple Negative Breast Cancer: Promises and Challenges, Xiaoxiao Wang, Laetitia Collet, Mattia Rediti, Véronique Debien, Alex De Caluwé, David Venet, Emanuela Romano, Françoise Rothé, Christos Sotiriou, Laurence Buisseret, Journal of Clinical Medicine, January 2023 PMID: 36769602
3. Clinical outcome of patients with isolated central nervous system progression on first-line pertuzumab and trastuzumab treatment for HER2-positive metastatic breast cancer in a real-life cohort, Laetitia Collet, Lauriane Eberst, Gauthier Ludovic, Marc Debled, Loana Hrab, Marie-Ange Mouret-Reynier, Isabelle Desmoulins, Anthony Goncalves, Mario Campone, Jean-Marc Ferrero, Etienne Brain, Lionel Uwer, Jean-Christophe Eymard, Veronique Dieras14, Gaetane Simon, Marianne Leheurteur, Florence Dalenc, Laurence Vanlemmens, Amelie Darlix, Monica Arnedos, Thomas Bachelot, Breast Cancer, January 2023 PMID: 36630013
4. Predominance of BRCA2 Mutation and Estrogen Receptor Positivity in Unselected Breast Cancer with BRCA1 or BRCA2 Mutation. Pascal Pujol, Kevin Yauy, Amandine Coffy, Nicolas Duforet-Frebourg, Sana Gabteni, Jean-Pierre Daurès, Frédérique Penault Llorca, Frédéric Thomas, Kevin Hughes, Clare Turnbull, Virginie Galibert, Chloé Rideau, Carole Corsini, Laetitia Collet, Benoit You, David Geneviève and Nicolas Philippe, Cancers July 2022 PMID: 35805038
PARP Inhibitors: A Major Therapeutic Option in Endocrine-Receptor Positive Breast Cancers, Laetitia Collet, Julien Péron, Frédérique Penault-Llorca, Pascal Pujol, Jonathan Lopez, Gilles Freyer and Benoît You, Cancers, January 2022 PMID: 35158866
6. Analyses of the rationale and implementation of research biopsies in oncology clinical trials at a tertiary cancer center, L. Collet, N. Olympios, M. Paesmans, C. Jungels, N. Kotecki, A. Awada, P. Aftimos, The Oncologists, July 2021
7. Biological and clinical features of triple negative Invasive Lobular Carcinomas of the breast. Clinical outcome and actionable molecular alterations, F. Conforti, L. Pala, E. Pagan, E. Guerini Rocco, V. Bagnardi, E. Montagna, G. Peruzzotti, T. De Pas, C. Fumagalli, S. Pileggi, C. Pesenti, S. Marchini, G. Corso, C. Marchio’, A. Sapino, R. Graffeo, L. Collet, P. Aftimos, C. Sotiriou, M. Piccart, R. D. Gelber, G. Viale, M. Colleoni, A. Goldhirsch, The Breast, June 2021 PMID: 34217971
8. Association between Body Mass Index and Survival Outcome in Metastatic Cancer Patients Treated by Immunotherapy: Analysis of a French Retrospective Cohort, Laetitia Collet, Lidia Delrieu, Amine Bouhamama, Hugo Crochet, Aurélie Swalduz, Alexandre Nerot, Timothée Marchal, Sylvie Chabaud, Pierre Etienne Heudel, Cancers, May 2021 Association between Body Mass Index and Survival Outcome in Metastatic Cancer Patients Treated by Immunotherapy: Analysis of a French Retrospective Cohort, Laetitia Collet, Lidia Delrieu, Amine Bouhamama, Hugo Crochet, Aur√©lie Swalduz, Alexandre Nerot, Timoth√©e Marchal, Sylvie Chabaud, Pierre Etienne Heudel, Cancers, May 2021
